诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
从“木兰辞”到“爱丽丝” 那些出现在文学作品里的兔子******
“雄兔脚扑朔，雌兔眼迷离。”南北朝名篇《木兰辞》让世世代代的读者为花木兰叫好的同时，也顺带普及了一个关于兔子的知识。2023年兔年的到来，让人们对兔子有了更集中的认知兴趣。兔子形象可爱迷人、性格古灵精怪，在全世界范围内，都是文学作品尤其是儿童文学作品和漫画作品中的常客。
从古至今
那些成功的“文学兔子”
龟兔赛跑的故事最早出现在公元前6世纪古希腊的《伊索寓言》中；《西游记》中一段玉兔精的故事在中国广为传播；国产动画《虹猫蓝兔七侠传》中重情重义的蓝兔，是很多人的童年记忆；《比得兔》里的兔子从一开始就跟农夫斗智斗勇，是英语世界里的经典形象；“小兔子乖乖，把门儿开开……”在中国的童谣中，机灵的小兔子用自己的聪明才智战胜了狡猾的大灰狼；在迪士尼电影《疯狂动物城》里伸张正义的兔子朱迪，也让人对兔子的形象大有好感……
将月亮与兔子的形象联系起来，是独属于中国人的浪漫。玉兔形象是兔子在中国文学中的一个典型形象。最早将兔子与月亮联系起来的是屈原。《楚辞·天问》中云：“厥利维何，而顾菟在腹”。“菟”同“兔”，意思是：对月亮有何好处，顾菟能常在其腹？反映了古代人认为月中有兔的传说。《淮南子》中也记载了“嫦娥奔月”的神话。
中国现代儿童文学的重要开拓者、著名作家郑振铎，创作、翻译了大量童话故事、儿童诗及散文，其中《兔子的故事》是他创作的童话中非常著名的一篇。这篇童话故事由兔子与狐狸、兔子与人熊、兔子遇险、兔子与牛4个短篇连缀而成，既可作为一个整体阅读，又可以各自独立成篇，语言明白晓畅。作者以主人公兔子与其他动物在日常生活中的斗争和较量为线索，通过一系列曲折有趣的动物生活的描绘，塑造出机智、调皮、聪明的兔子形象，给人留下了深刻的印象。
在美国现代作家约翰·厄普代克的笔下，“兔子”哈利·安斯特朗成为了文学史上的一个经典角色——一个一碰到问题就像兔子一样撒腿就跑的人。《兔子，跑吧》是约翰·厄普代克“兔子四部曲”中的第1部，整个“兔子”系列时间跨度长达40年，全面展现了美国中产阶级的生活图景。厄普代克的“兔子四部曲”为他赢得了两次普利策文学奖，可以说，这是当代文学史上很成功的兔子。
童话故事里
有一只具有哲学深度的兔子
文学作品中最有哲学深度的兔子，莫过于《爱丽丝漫游奇境》里，那只穿着西服背心、揣着怀表的兔子。在这部作品中，小女孩爱丽丝和姐姐坐在河边，无聊的爱丽丝快要睡着时，突然发现了一只揣着怀表、会说话的兔子。正是为了追上这只兔子，爱丽丝掉进了兔子洞，从而进入了一个神奇的国度。
在这个充满怪诞的仙境里，爱丽丝认识了很多有趣的朋友：一副绅士派头的白兔先生、怪异又真诚的疯帽子、骄横残暴的红心王后、势利庸俗的公爵夫人、可以随时现身又随时消失的柴郡猫……因和不喜欢白色花朵的王后发生冲突，爱丽丝突然惊醒，她发现这一切只是自己做的梦。
150多年前的一天下午，牛津大学的数学教师刘易斯·卡罗尔和所任职学院院长的三个女儿一起泛舟野餐。三个女孩嚷着要听故事，他想了一个新奇的开头，以三姐妹中一个叫爱丽丝的女孩为原型，即兴讲了一个精彩的故事。这就是儿童文学作品《爱丽丝漫游奇境》的来源。
从爱丽丝掉进兔子洞那一刻起，美妙如梦的冒险随之展开——抽水烟的毛毛虫、坏脾气的老鼠、咧着嘴笑的柴郡猫让人过目难忘。尤其是爱丽丝，这个美丽的女孩集怪诞、甜美与幽默于一体，俘获了一代代老少读者的心。
奇妙的是，读者读这个故事，就像掉进了兔子洞的爱丽丝一样，辨不清这究竟是一通缺乏逻辑的纯粹胡诌，还是一场对现实生活的精心戏拟。其中的角色对话，总是耐人寻味，有咀嚼不尽的滋味。这部童话的独特魅力在于虚幻荒诞的情节、新奇多变的写作手法、处处洋溢着的快乐精神。字里行间流淌着作者卡罗尔对于孩子的那份真挚而浓厚的爱。人们越发意识到，这不只是一本儿童读物，而是一位数学教授在艺术的形式壳子里进行了一场语言、数学、逻辑等领域的思维冒险。整个作品充满有趣的文字游戏、双关语、谜语和巧智，富有严密的逻辑性和深刻的内涵，是智慧与幻想的完美结合。自1865年诞生以来，这部作品吸引一代一代读者努力揣摩刘易斯·卡罗尔写《爱丽丝漫游奇境》的真实意图，也不乏哲学家分析其中的哲学内涵。
“爱丽丝”故事在中国较为全面的译介，始自我国著名语言学家赵元任先生。1921年，赵元任将《爱丽丝漫游奇境》译成中文，译名为《阿丽思漫游奇境记》，由商务印书馆于1922年1月初版，这是我国第一个《爱丽丝》中译本，距今已有百年的历史。后来赵元任又将《爱丽丝漫游奇境》续篇《爱丽丝镜中奇遇记》译成中文，译名为《阿丽思漫游镜中世界》，1969年在美国出版。国内的商务印书馆在1986年出版了两书合订本。“爱丽丝”追随的兔子，也成为中国读者熟悉的形象。上世纪90年代后期，出生于1927年的翻译家、诗人吴钧陶先生，在家里藏书中看到这两部“爱丽丝”的英文版原著，感到“我已年近古稀，读来还是兴味盎然”。他有意动手翻译，花了几年时间，将两部“爱丽丝”译出并顺利出版。
2022年末，为纪念国内引进爱丽丝故事100周年，草鹭文化出版了《爱丽丝漫游奇境》珍藏版，收录刘易斯·卡罗尔创作的童话名篇《爱丽丝漫游奇境》及其续篇《爱丽丝镜中奇遇记》。该译本选用资深翻译家吴钧陶先生译本，不删减任何诗句、对话、双关。参考原版书的版式，首次引进G. M. 赫德森、米洛·温特的插图，多达17张全幅彩图和20余幅双色插图，可以领略多个面相的爱丽丝形象，再次在中文读者中引发一股“爱丽丝热”“兔子热”。(华西都市报-封面新闻记者 张杰)
(来源：华西都市报 2023年2月3日 A13版)
